Novo gensko zdravilo za zdravljenje raka, postopek priprave in celotno proizvodno okolje so plod slovenskega znanja in izkušenj strokovnjakov, ki so več kot tri leta sodelovali v projektu SmartGene.si. Zdravilo so januarja lani predstavili tudi evropski agenciji za zdravila EMA (The European Medicines Agency). Gre za izjemen dosežek in mejnik – to je bila namreč prva predstavitev dosežka slovenskih znanstvenikov pri EMI v zgodovini.
Čestitke za čudoviti ekipni uspeh! Kdo sestavlja SmartGene?
Hvala za čestitke. Ekipo, oziroma sedaj že platformo SmartGene.si sestavljajo akademski, industrijski in partnerji iz zdravstva. Vodilni partner na projektu je bil Onkološki inštitut Ljubljana, partnerji pa COBIK, Iskra PIO in JAFRAL ter Fakulteta za elektrotehniko Univerze v Ljubljani. Soizvajalca projekta sta bila Veterinarska fakulteta UL in Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo UKC Ljubljana (ORL Klinika).
Poleg nedvomno prelomnega znanstvenega dosežka podirate tudi prepričanje, da se Slovenci v svoji ustvarjalnosti ne znamo dovolj povezati, spodbujati in sodelovati. Kako in zakaj je uspelo vam? Kakšen nasvet?
Povezovanje v omenjeni konzorcij ima zanimivo zgodovino. Biomedicinske aplikacije elektroporacije smo v Ljubljani začeli razvijati že v 90. letih prejšnjega stoletja. Delovali smo na področju elektrokemoterapije, tako raziskovalci Onkološkega inštituta Ljubljana in Fakultete za elektrotehniko UL. S tem se je razvijalo sodelovanje dveh strok, s ciljem uvesti zdravljenje oz. začeti zdraviti bolnike z elektrokemoterapijo. Tako smo si pridobili kar nekaj kliničnih izkušenj in s tem vstopili v translacijsko medicino na področju onkologije. Med tem pa je prof. Čemažar začela z raziskavami genske terapije, kjer je prav tako za dostavo uporabljala elektroporacijo, na celicah in na laboratorijskih živalih. Ta razvoj je trajal vrsto let do trenutka, ko smo želeli to znanje ponovno prenesti v kliniko. Vendar, sedaj to ni bilo tako enostavno, zdravilo namreč ni bilo registrirano, kot so bili citostatiki za elektrokemoterapijo. Vrsto let pa smo idejo genske terapije premlevali tudi z dr. Peterko, ki je sledil našemu razvoju in dojel naše ambicije. Med tem ko smo skupaj načrtovali prednostna področja Pametne specializacije, pa smo se srečali še z drugimi industrijskimi partnerji iz biotehnologije, kot sta podjetji Jafral d.o.o. in Iskra Pio d.o.o.. Dr. Peterka je v nekem trenutku sestavil sestavljanko in prišel z idejo, da ustvarimo konzorcij ki bo lahko pripravil, testiral in proizvedel zdravilo; to je plazmidno DNA z zapisom za interlevkin 12, da ga bomo uporabili za preizkušanje in zdravljenje tumorjev, na osnovi lastnega kliničnega protokola. Kako nam je uspelo? Preprosto, samo pravi partnerji smo se morali dobiti skupaj in ob pravem času. Nasvet? Ključno je razumevanje, in dobra komunikacija in tudi volja priskočiti eden drugemu na pomoč, ko se kaj zatakne.
Znanost razvija za boj proti raku prva genetska zdravila. Zahvaljujoč vam je Slovenija druga država na svetu, ki bo uporabila proti raku gensko zdravilo z zapisom za IL-12. Kako je prišlo do ideje, kakšni so bili prvi koraki?
Kot že rečeno, vse se začne v laboratoriju, kjer morate osvojiti tehnologijo specifičnega zdravljenja. Pri zdravljenju raka pa je potrebno še izbrati pravo pot, oziroma vrsto učinkovine. Mi smo izbrali gensko zdravljenje s plazmidno DNA z zapisom za interlevkin 12 (IL-12). Na predkliničnih študijah smo pridobili toliko pozitivnih rezultatov, da smo želeli še preveriti oz. dokazati uporabo v kliniki. Pred začetkom tega projekta smo v sodelovanju z Veterinarsko fakulteto, prof. Natašo Tozon, že izvedli dve klinični študiji na spontanih tumorjih lastniških psov, in tudi tam ugotovili, da ta terapija dejansko dobro deluje. Pse s tumorji so zdravili s plazmidom z zapisom za IL-12 v kombinaciji z elektrokemoterapijo ali kirurgijo in tumorji so v velikem procentu izginili, živali pa kvalitetno živele še vrsto let po zdravljenju. Od tu naprej so naši cilji, uporaba v humani onkologiji, bili jasno začrtani.
Kaj je pri vašem zdravilu, v primerjavi s tistim iz ZDA, drugačno?
Zdravilo, plazmid je v osnovi zelo podoben plazmidu, ki ga uporabljajo v ZDA. Oba plazmida imata zapis za učinkovino, za IL-12. Razlika pa je glede konstrukcije preostalega dela plazmida, dela, ki ima zapis za promotor, to je del zapisa, ki sproži prepis učinkovine. Naš plazmid ima promotor gena za p21, ki se aktivira s stresom, ki ga povzroči tumorsko mikrookolje in pa tudi aplikacija električnih pulzov/elektroporacija, ki je nujna za vnos tega plazmida v tumorske celice. Plazmid v ZDA pa ima konstitutivni promotor, ki je splošno uporabljan promotor in naj bi omogočal stalno prepisovanje učinkovine. Razlika je tudi v tem, da smo pripravili naš plazmid po ORT tehnologiji, ki ne potrebuje gena za antibiotično rezistenco, za pridobivanje plazmida v bakterijah.
Kako deluje novo zdravilo?
Novo zdravilo deluje na principu spodbujanja imunskega sistema. Interlevkin 12 je citokin, to je beljakovina, ki spodbuja imunske celice, da se borijo proti rakavim celicam. Interlevkin-12 je že bil uporabljena za zdravljenje v onkologiji, v obliki rekombinantnega protein, a je zaradi sistemskega? dajanja imel veliko stranskih učinkov. Z našim pristopom, pa bomo vnesli zapis za interlevkin-12 v tumorske celice in bodo te proizvajale zdravilo, lokalno, v nadzorovanih in majhnih količinah, upajmo brez stranskih učinkov na telo bolnika.
Kaj je ključna prednost pred dosedanjimi zdravili?
Ključna prednost je, da tkivo, v katerega vnesemo plazmid, postane tovarna tega zdravila. Zdravilo se tvori in izloča kontinuirano, hkrati pa s časom prepis plazmida tudi izzveni, zaradi redčenja plazmida v celicah tkiva na račun umiranja tumorskih celic in se izloči iz organizma. Poleg lokalnega delovanja, pa lahko majhne količine zdravila pridejo tudi v krvni obtok, in s tem dobimo tudi sistemski učinek zdravila.
Testirano je bilo na živalih. Kakšni so bili rezultati?
Za pridobitev dovoljenja za uporabo zdravila na ljudeh, je bilo potrebno izvesti testiranja varnosti in učinkovitosti na celicah v celičnih kulturah in na tumorskih modelih laboratorijskih živali. Te poskusi so bili obsežni in dolgotrajni. Predpisi in EU priporočila za izvedbo takih testiranj so zelo zahtevni. Rezultati so bili spodbudni, saj smo ugotovili varnost in učinkovitost tega pristopa zdravljenje, kar nam je tudi omogočilo pridobiti dovoljenje za uporabo zdravila na ljudeh.
Kdaj bo zdravilo prejel prvi pacient?
Po odobritvi klinične študije na Agenciji za zdravila in medicinske pripomočke RS smo takoj injicirali študijo, kar pomeni da smo pripravili vso dokumentacijo za izvedbo študije. Hkrati je tekel postopek pridobivanja prvega bolnika za vključitev v študijo. K sreči smo že po mesecu dni rekrutirali prvega pacienta, in ga tudi že zdravili. V četrtek, 9. 12. 2021 je zaključil opazovano obdobje in bomo videli ali je zdravljenje dobro delovalo na njegov kožni tumor. Do sedaj tudi nismo zabeležili nobenih stranskih učinkov. Moramo pa še analizirati rezultate preiskav, ki naj bi pokazale povečan imunski odziv njegovega organizma, ki naj bi sprožil proti tumorski učinek.
Zdravilo ste januarja lani predstavili evropski agenciji za zdravila EMA. Zakaj gre za pomemben mejnik za slovenske znanstvenike?
Znanstveni nasvet Odbora za napredna zdravljenja Evropske agencije za zdravila je zelo pomemben, saj daje usmeritve testiranja in izvajanja zdravljenja z novimi, naprednimi zdravili. Predložili smo jim tako načrt predklinične, kot klinične študije in na osnovi njihovega nasveta in ocene postopkov in zasnove obeh, predklinične in klinične študije je dokončno oceno, oziroma privolitev za izvajanje dala Javna agencije za zdravila in medicinske pripomočke RS. To je pomemben mejnik, saj je to verjetno prvo gensko zdravilo, ki smo ga proizvedli v Sloveniji, na osnovi lastnega znanja, in je napredno zdravilo namenjeno preizkušanju kot »first in human«. Pomembno je tudi zato, ker je to dosežek znanstvenikov, in slovenske tehnologije in zdravnikov, ki bodo izvedli to klinično študijo genskega zdravljenja bolnikov z rakom.
Če bi lahko, kaj bi na vaši triletni ustvarjalni poti spremenili, da bi bili rezultati še hitrejši, boljši? Kaj bi bilo dobrodošlo, da se spremeni v sistemu inoviranja, podpornega okolja, državnega okvira?
Na to ustvarjalno pot smo se podali dokaj naivni, brez izkušenj in v okolju, kjer prenos raziskovalnih rezultatov do pacienta ni ravno utečena praksa. Je pa bila to zelo ustvarjalna pot, ki bi jo sedaj, s temi izkušnjami, ki smo si jih pridobili, tudi hitreje prehodili. Tudi kar se tiče načrtovanja klinične študije smo se veliko naučili in bi z tem znanjem lahko morda tudi več dosegli. Glede sistema inovacij in zaščite intelektualne lastnine smo zelo neuki, in podpora tem aktivnostim na neki sistemski ravni bi bila zelo dobrodošla. Je pa to naša prva izkušnja izven farmacevtske industrije, ki bo pomagala nam in drugim raziskovalcem, da počasi ustvarimo okolje, kjer bo pretok znanja iz laboratorijev v kliniki, t.i. translacijske medicine bolj pogost.
Kako je bil projekt financiran? Menda gre za enega najuspešnejših javno sofinanciranih projektov na področju medicine in biotehnologije v Sloveniji. Zakaj?
Projekt je financiralo Ministrstvo za izobraževanje znanost in šport iz EU strukturnih skladov. Glede na razpisne pogoje je bilo potrebno partnerstvo akademskih in industrijskih partnerjev, ker je dokaj redek pojav v našem okolju. Finančna podpora ministrstva se sliši zelo velika 2,5 mio EUR, ampak ko jo razdelite na vse partnerje in tri leta, je to še vedno premalo, za to, kar smo dosegli. Vse zastavljene cilje projekta smo dosegi in pri tem znaten delež denarja dodali iz lastnih projektov ali lastnih virov. Zato mislimo, da je to eden najuspešnejših, javno sofinanciranih projektov, na področju medicine in biotehnologije v Sloveniji.
Ste člani SRIP Zdravje – medicina. Kaj vam pomeni vključenost? Kakšne so prednosti članstva?
Dejansko nam je vključenost v SRIP Zdravje – medicina pomagalo v več vidikih. Na skupnih sestankih smo se spoznavali, navezovali osebne kontakte, in spoznavali področja dela in aktivnosti sodelujočih. Sodelovali smo pri oblikovanju prednostnih področij, tako je postala genska terapija eno od prednostnih področij v onkologiji. Ni pa imel SRIP vpliva na vsebino razpis ministrstva in odločanja o izboru prijavljenih projektov. Želeli bi pa si, da bi država še naprej podpirala take projekte, in morda tudi spodbujala tiste, ki so se uspešno zaključili, da bi dosegali in razvili tehnologije in zdravljenja še na višji TRL nivo.
Sloveniji se pogosto očita razdrobljenost. Kako v tej luči ocenjujete pomen združenj kot je denimo tudi SIS EGIZ, katerega prednostna naloga je povezati Slovenijo okrog prebojnih tehnologij in doseči kritično maso gospodarstva, akademske odličnosti in ustvarjalnih sil?
Prebojnih projektov v Sloveniji je malo, zato je potreben SIS EGIZ in SRIP Zdravje – medicina, da deluje povezovalno med znanostjo in tehnologijo, oziroma aplikacijami znanja. Znanje, kako izvesti prenos raziskovalnih rezultatov na trg oziroma do pacientov nam zelo manjka. Ob zaključku našega projekta nam bi še kako prav prišla podpora, pri pridobivanju novih virov za nadaljevanje prenosa učinkovine v fazo II kliničnega preizkušanja in komercializacije produkta. Takih znanj se nismo naučili ne v našem izobraževalnem procesu na fakultetah, ne v času znanstvenega dela. Zato bi vsem, ki so translacijsko naravnani, zelo prav prišla neka pisarna za prenos tehnologij ali v združenja kot je SIS EGIZ ali v okviru nekega drugega foruma.
Pripravila: Tonja Blatnik, iUFC-Institute for Universal Future Commuications
*Na fotografiji od leve proti desni člani skupine Smart.Gene: dr. Frenk Smrekar, prof. Primož Strojan, prof. Maja Čemažar, prof. Gregor Serša.
Naložbo sofinancirata Republika Slovenija in Evropska unija iz Evropskega sklada za regionalni razvoj.